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Science , 组蛋白多巴胺化修饰调节可卡因成瘾
时间:2020-04-20   浏览:459次
2020年4月10日西奈山伊坎医学院Maze Ian研究团队再次在顶级期刊Science杂志发表文章,在其前期的工作上,将五羟色胺化修饰拓展到多巴胺修饰,并进一步发现VTA脑区的多巴胺修饰调控可卡因的成瘾行为。此前2019年3月份 Maze Ian博士已经在Nature杂志上发表研究文章,首次揭示了组蛋白谷氨酰胺残基的五羟色胺化修饰——五羟色胺化修饰发生于H3Q5位点,这种修饰可通过磺酰化的过程调节基因表达, 控制染色质结构并控制基因表达的组蛋白调控成瘾相关行为。
 
     可卡因增加了腹侧被盖区(VTA)多巴胺传递到与奖励相关的大脑区域,这是其上瘾特性的核心。在尝试戒除可卡因使用期间,大脑奖赏回路(特别是腹侧被盖区多巴胺神经元)的重新布线可能导致复发。但是,可卡因如何作用于中脑多巴胺神经元,促使成瘾相关的基因表达发生变化,目前尚不清楚。同时,多巴胺在可卡因依赖中的非神经传递作用尚未被考虑。
 Maze实验室最近证明了位于五羟色胺(5-HT)神经元核内的5-HT能够在谷氨酰胺转氨酶TGM2的帮助下共价地修饰在组蛋白H3Q5位置,发生血清素化来调节基因表达。于是作者推测这一机制可能适用于大脑中的其他单胺类,如多巴胺。如果这是真的,这一过程可能会在刺激多巴胺传递的相关成瘾药物中发挥作用。
    考虑到5-HT能够共价修饰组蛋白H3,作者利用靶向LC-MS/MS评估了多巴胺是否也能够修饰在组蛋白H3的N端。他们发现,在TGM2存在条件下,组蛋白H3Q5位置为与多巴胺反应的活性位点,该位点同时也是5-HT的修饰位点。
     考虑到血清素化不仅能够单独存在还能够与H3K4me3修饰共存,他们随后开发了针对H3Q5dop的抗体,并发现H3Q5dop同样能与H3K4me3共存。为了评估H3多巴胺化在成人神经可塑性中的作用,作者进一步开发了针对H3K4me3Q5dop的抗体,与之前的H3Q5dop抗体一起用于后续检测。
    首先,作者检测了临床成人大脑样本中的多巴胺化修饰是否受相关药物的调节。他们将研究重点放在VTA上,它是构成中皮质边缘多巴胺系统的许多多巴胺能投射神经元的起源。与对照组相比,只有H3Q5dop在可卡因依赖者死后脑组织VTA中显著降低,而H3K4me3、总H3、TGM2均无明显变化。然而,在本次检测中,几乎所有的可卡因服用者在死亡时都表现出明显升高的可卡因代谢物外周浓度,这可能将可卡因的急性药理作用与对药物的长期适应反应混为一谈。
    因此,作者采用给大鼠静脉注射可卡因这一成熟的研究药物滥用的方法,进一步探索H3Q5dop对成瘾相关行为的潜在贡献。他们通过让大鼠可卡因成瘾后戒断发现,可卡因能够使VTA中H3Q5dop下调,然而这种下调是暂时的,因为在戒断期该修饰不断增加。
 
     为了探讨H3Q5dop在可卡因戒断期的作用,作者在慢性可卡因和盐水自我给药后,通过慢病毒转染空载、H3.3 WT和H3.3 Q5A,然后强制戒断30天,并对戒断后的VTA组织进行解剖和RNA测序。211个蛋白编码基因(PCGs)在可卡因介导的基因表达中显示逆转,提示H3Q5dop在可卡因诱导的VTA转录可塑性中起重要作用。
 
   总的来说,作者发现组蛋白H3上5号谷氨酰胺残基多巴胺化(H3Q5dop)修饰在可卡因诱导的中脑转录可塑性中起关键作用。停用可卡因的大鼠在VTA中出现H3Q5dop的积累。通过在戒断期间减少VTA中的H3Q5dop,能够逆转可卡因介导的基因表达变化,减弱伏隔核的多巴胺释放,并减少寻求可卡因的行为。这些发现证实了核多巴胺在VTA区域复发相关转录可塑性中发挥着神经递质的非传统独立作用。
 
原文链接:https://science.sciencemag.org/content/368/6487/197
DOI: 10.1126/science.aaw8806
 
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