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Cell 发布全球首个小儿脑瘤大规模蛋白质基因组学图谱,加深对小儿脑瘤形成及靶点治疗认识
时间:2020-12-19   浏览:165次

小儿脑瘤是造成儿童死亡的主要肿瘤类型之一,并且某些脑瘤的预后极差,给患儿及其家庭造成了沉重的负担。因此,临床上急需明确小儿脑瘤的发病机制以开发、制定更加有效的治疗方案。

目前,组织学诊断仍然是划分小儿脑瘤类型及指导临床治疗的基础。最新研究数据表明,组织学相似的肿瘤还能通过转录组学、基因组学或甲基化组学数据划分为不同的亚群。因此,结合多组学信息,对小儿脑瘤进行更加精细的分类能够增加对小儿脑瘤分子特征的认识,优化其治疗效果改善预后情况。但目前关于小儿脑瘤的蛋白质基因组学数据仍然相对缺乏,这在一定程度上限制了对该疾病的认知。 

为了填补这一空白,近日,来自美国西奈山伊坎医学院、华盛顿大学医学院等单位的联合研究团队在Cell 期刊发表了题为“Integrated Proteogenomic Characterization across Major Histological Types of Pediatric Brain Cancer ”的文章。该研究结合组织学诊断和临床信息,首次在蛋白质组、基因组和转录组层面系统、全面地分析了不同小儿脑瘤类型的分子特征。该多组学数据的综合分析将有助于加深对小儿脑瘤形成及其靶点治疗的认识,并有可能帮助临床医生更准确地识别不同类型的肿瘤,确定精准的治疗方案。

蛋白质基因组学整合分析

该研究共纳入218个肿瘤样本,涵盖了7种主要的小儿脑瘤类型:低级别胶质瘤(low-grade glioma, LGG)、室管膜瘤(ependymoma, EP)、高级别胶质瘤(high-grade glioma, HGG)、成神经管细胞瘤(medulloblastoma, MB)、神经节胶质瘤(ganglioglioma)、颅咽管瘤(craniopharyngioma, CP)和非典型畸胎样横纹肌样肿瘤(atypical teratoid rhabdoid tumor, ATRT)。

研究团队对所有样本进行了蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学的检测,并对其中大部分样本进行了全基因组和全转录组测序。根据获得的蛋白质组学信息,研究人员将这些样本分为8种类型,并发现这8种类型在细胞干性、增殖特性、信号通路活化以及总体生存率层面均存在显著差异,表明了根据蛋白质进行分类的科学性。

随后,为了探究肿瘤微环境中免疫细胞浸润的情况,研究人员基于转录组数据进行了预测,并通过聚类分析等方法鉴定出五种具有不同免疫和基质特征的类型:Cold-medullo、Cold-mixed、Neuronal、Epithelial和 Hot型。研究发现,很多基因在RNA层面和蛋白质层面表现不一致,因此仅仅根据转录组数据进行分类可能会失去很多有价值的信息。例如,根据蛋白质组学数据,颅咽管瘤可以分为两个亚型,然而转录组学数据却无法做到。此外,研究人员发现了一个有趣的现象:侵袭性越强的肿瘤往往表现出更高的蛋白质和RNA相关性,这可能是因为侵袭性肿瘤往往具有高增殖性,而在高增殖细胞中促进翻译的生物学过程将会导致RNA和蛋白质更相关。

基于磷酸化蛋白质组学的激酶活性分析

激酶通常是药物发挥作用的靶点,选择靶向疾病发生发展中的多个关键激酶是一种有效的治疗策略。此外,治疗个别类型小儿脑瘤的许多分子靶向药物在安全性和作用机制方面已经得到充分的验证。因此,通过对不同类型小儿脑瘤之间的激酶活化特征进行比较分析,可以利用这些已被批准药物的不同组合进行临床试验或直接用于治疗。

例如,通过分析蛋白质组/磷酸化蛋白质组学数据,研究发现恶性程度较高的小儿颅咽管瘤有两个不同的亚型,其中一个亚型的蛋白质组学/磷蛋白组学特征与另一种存在BRAFV600E突变的低级别胶质瘤表现出惊人地相似性。这一结果提示,一种已用于治疗BRAFV600E突变的低级别胶质瘤的化疗药物—MEK/MAPK抑制剂,可能有助于治疗目前尚无强有力化疗方案选择的颅咽管瘤。

此外,结合配对的临床数据,通过对小儿高级别胶质瘤进行分析发现,IDH蛋白的表达与患儿生存时间呈正相关。进一步结合磷酸化蛋白质组学数据的分析显示,IDH1/2/3氧化磷酸化通路的激活均与患者总体生存率的改善显著相关。该发现小儿高级别胶质瘤确定了可能的新预后生物标志物。

原发性及复发性小儿脑瘤的比较分析

最后,为了阐明原发和复发肿瘤之间的异同,研究人员还对同一个体的18对原发和复发肿瘤样本进行蛋白质基因组学分析。结果发现,在蛋白质组学层面,大多数原发和复发样本可被分成不同的蛋白质亚型,表明了两者的差异。另外,通过对特定信号通路的分析表明,这些信号通路激活状态的改变突出了对复发病例重新定性的必要性,也就是说复发肿瘤和原发肿瘤不一定是同一种,因此治疗方案也不一定相同。这种重新为复发肿瘤定性对后续的治疗及患者预后均有重要的临床意义。

综上所述,这项针对小儿脑肿瘤的大型多组学研究为将蛋白质组学整合到儿童癌症的多组学数据中提供了有利的支持,也为今后更多的应用研究奠定了基础。

该项目是迄今为止对小儿脑瘤进行的最全面的多组学分析,伴随该研究产生的高质量的基因组学、转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白组学数据,已经公开供全世界的患儿、学者等使用(http://pbt.cptac-data-view.org/)。随着这项工作的奠基,相信更多研究团队会关注到蛋白质基因组学,由此产生的更加先进的治疗方案也会进一步走向临床验证,最终为患儿及其家庭带来新的希望。
 

文献全文:

Petralia et al., Integrated Proteogenomic Characterization across Major Histological Types of Pediatric Brain Cancer, Cell (2020),  Volume 183, Issue 7, 23 December 2020, Pages 1962-1985.e31

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.044.