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Nat Commun , 蛋白质组学等揭示糖尿病胰岛β细胞线粒体代谢抑制的机制
时间:2019-06-18   浏览:450次

2型糖尿病(Type 2 diabetes,T2D)是一个主要的全球公共卫生问题。一种复杂的多因素疾病,涉及遗传和生活方式因素,导致逐渐胰岛β细胞分泌胰岛素功能的损害和慢性胰岛素血糖水平的升高。慢性高血糖症损害β细胞功能,因此可能会有所贡献这种疾病的进步性。已有的研究表明, T2D中的胰岛素分泌不足的主要原因是代谢-分泌关联性受损的而不是β细胞消亡。糖尿病疾病中,虽然β细胞质量减少了,但不足以导致胰岛素分泌减少的程度。减肥手术或低热量后饮食可快速逆转T2D实验也证明了这一点。β细胞代谢-分泌如何耦合的问题T2D受损仍然很大程度上没有得到解决。 其中一个关键问题是什么是最初的推动糖尿病进展的关键事件。

为了探寻糖尿病对β细胞代谢的影响,研究人员运用全面的多组学方法,从对照小鼠和已患糖尿病2周的βV59M小鼠分离的胰岛组织,进行转录组和全局蛋白质组学分析(label-free法)。RNA测序鉴定了所有样品中的13362种蛋白质编码或lincRNA转录物,与对照小鼠胰岛相比,有2795多种在2周糖尿病小鼠胰岛中发生改变。糖尿病小鼠胰岛中512个基因的表达增加大于2倍,而362个基因的表达减少大于 2倍。在两个数据集中共鉴定出3066种蛋白质,其中1281种在对照小鼠和2周糖尿病小鼠胰岛中有显著差异。研究人员进一步对糖尿病调控的代谢通路进行分析(图1)。使用KEGG,Hallmark或Biocarta同时分析转录组和蛋白质组数据,在这两种数据类型富集的24个基因组RNAseq和蛋白质组学数据中存在相当大的重叠,同时代谢途径也受到特别显著的影响(图1a)。糖尿病小鼠胰岛(图1b,c)和多元醇途径(图1d),磷酸戊糖途径(PPP,图1e)和类固醇/胆固醇生物合成几乎所有糖酵解酶都被显著上调。实际上,醛缩酶B是所有蛋白质中上调最多的,并且果糖/葡萄糖转运蛋白SLC5A10的mRNA和蛋白质水平也显著增加。相反,参与氧化磷酸化和支链氨基酸代谢的途径显著减少。

                                                             图1:糖尿病改变代谢通路

接着作者在分离的对照组和2周糖尿病βV59M小鼠胰岛中, 对线粒体基因的mRNA和蛋白质水平进行热图分析。 他们发现参与氧化磷酸化的许多基因/蛋白质也被下调(图2)。例如,在电子传递链(ETC,electron transport chain)的复合物I中鉴定的34种蛋白质中,17种显著下调(63%),3种未改变,2种上调。他们还鉴定了11种对ATP合成酶(复合物V)有贡献的蛋白质,其中5种蛋白质显著下调,2种蛋白质上调。虽然外部线粒体膜转运蛋白基本不变,但一些内部线粒体转运蛋白,如SLC25A42或TIMM13,在糖尿病胰岛中减少。甘油磷酸盐穿梭的两个关键酶,其将电子从糖酵解中产生的NADH转移到电子传递链的复合物II(GPD1和GPD2),都在mRNA和蛋白质水平上调。相比之下,苹果酸 - 天冬氨酸穿梭的大多数酶没有变化,而ARALAR2(Mitochondrial aspartate–glutamate transporter, 线粒体天冬氨酸 - 谷氨酸转运蛋白)和MDH2(Mitochondrial malate dehydrogenase, 线粒体苹果酸脱氢酶)在蛋白质水平上显著降低。
                                     图2:对照组(Ctl)和糖尿病组(Diab)胰岛中的线粒体特征比较
 
作者的研究表明,高血糖会损害线粒体代谢并减少葡萄糖诱导的胰岛素分泌所需的ATP增加。这种代谢变化具有深远的功能性结果,因为线粒体代谢对于GSIS (Glucose-stimulated insulin secretion)是必需的。缺乏ATP将损害KATP (ATP sensitive potassium)通道闭合,从而影响膜去极化、钙内流和胰岛素颗粒胞吐作用。这将进一步提高血糖并引发恶性循环,其中胰岛素分泌受损导致进一步的葡萄糖升高。本文的数据为糖尿病进展是由高血糖驱动的观点提供了强有力的支持。
 
总而言之,通过使用转录组学和蛋白质组学分析,作者发现糖尿病βV59M小鼠的胰岛中主要代谢途径发生了显著失调。参与糖酵解/糖异生的多个基因/蛋白质被上调,而参与氧化磷酸化的那些被下调。在分离的胰岛中,葡萄糖诱导的NADH和ATP增加受损,氧化和糖酵解葡萄糖代谢均降低。在高葡萄糖长期培养的INS-1β细胞显示蛋白质表达的类似变化,并且葡萄糖刺激的氧消耗也发生降低。这些数据表明高血糖诱导β细胞的代谢变化,显著降低线粒体代谢和ATP合成。作者认为这是糖尿病中β细胞进行性衰竭的基础。
 
参考文献
Diabetes causes marked inhibition of mitochondrial metabolism in pancreatic β-cells. Nat Commun. 2019 Jun 6;10(1):2474. doi: 10.1038/s41467-019-10189-x.
 
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