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Science: 睡眠与唤醒的周期驱动着每日动态的突触磷酸化
时间:2019-10-28   浏览:553次

     突触是大脑神经元之间信号传递的关键部位,而生物钟调控就是通过突触活性功能的周期性变化来实现的。为了更加全面的认识昼夜节律与突触中蛋白磷酸化信号传递的关系,苏黎世大学药理学和毒理学研究所的Sara B.Noya教授和她的同事对小鼠的前脑中分离出突触也同时进行了蛋白质磷酸化修饰组的检测,并在顶级期刊《Science》上发表了题为"Sleep-wake cycles drive daily dynamics of synaptic phosphorylation" 的文章。  

    研究人员将24只小鼠置于12小时:12小时(光:暗)的时间周期中,然后设置6个时间点每隔4小时安乐死,收集小鼠前脑组织分离出突触神经小体。
通过质谱组学分析,超过2000个蛋白质中有超过8000个磷酸肽在突触神经节腔室中被精确定量,这些蛋白主要是与突触和细胞连接功能相关。在准确定量的肽段中有超过30%的磷酸化肽段(2202条)存在昼夜节律变化(循环磷酸肽,cycling phosphopeptides)。
        
    为了评估这些磷酸化动力学在多大程度上依赖于蛋白质丰度的变化,作者定量比较了磷酸肽水平和相应蛋白质丰度。几乎90%具有循环磷酸肽的蛋白质在蛋白质水平上被量化,其中只有5%的蛋白质在丰度上显著变化。即使这一小部分具有周期性磷酸化的节律蛋白,其磷酸化水平的平均振幅比蛋白质水平的平均振幅也要大10倍。这表明前脑突触神经元中的蛋白质磷酸化在一天中是高度动态的,几乎完全独立于蛋白质丰度。
  
      进一步分析发现,节律性磷酸肽的相位(The phases of rhythmic phosphopeptides)分布主要集中于两个类群中,分别对应着黎明从觉醒到睡眠和黄昏从睡眠到觉醒的转变。通过对两个类群分析:黄昏从睡眠到觉醒阶段,变化的磷酸肽功能与 “细胞粘附”、“细胞连接”、“离子通道”、“离子转运体”、“水解酶”和“高度富集的激酶”等有关;黎明从觉醒到睡眠阶段,“细胞投射”、“细胞骨架”、“泛素结合蛋白”以及“有丝分裂”等功能相关的磷酸肽占大比例。
     研究者们进一步发现大量的激酶(128个激酶几乎500条肽段)也存在于经磷酸化调控的突触蛋白中。通过分析统计发现超过半数的突触磷酸化激酶(66/128)在一个或多个残基上表现出有节律的磷酸化。而且这些节律变化的激酶属于多种激酶家族。
    
这66个激酶中的13个激酶有明确的节律性活动模式:11种在睡眠-觉醒转换时活跃,包括蛋白激酶c (prkca、prkcb和prkcg)和Ca2+/钙调素依赖性激酶2(camk2b和camk2g);2种在唤醒-睡眠转换时活性达到峰值:酪氨酸蛋白激酶ABL2和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶DCLK1。通过进一步的分析,猜测这些激酶的调控模式与神经递质(GABA,谷氨酸等)的功能有关。

    

     总之,分离的突触神经小体的整体性有节奏的磷酸化蛋白质组揭示突触的重大重组伴随的分子区室活动变化。 这个研究的结果表明应对睡眠和唤醒的依赖磷酸化的激酶活化是核心驱动力这些突触磷酸化动力学。 睡眠剥夺消除了突触小体的所有磷酸化周期的98%,表明睡眠-觉醒周期而非昼夜节律是主要驱动力突触磷酸化的过程,对睡眠和唤醒压力都有反应。

 
原文:
Sleep-wake cycles drive daily dynamics of synaptic phosphorylation. Science  12019: Vol. 366, Issue 6462,  DOI: 10.1126/science.aav3617
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