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Cell: 冷冻电镜和质谱技术揭示出Tau蛋白翻译后修饰(PTMs)在神经衰弱性疾病发病机理
时间:2020-02-10   浏览:209次

      长期以来,Tau蛋白与阿尔茨海默氏病和许多其他使人衰弱的脑部疾病有关。但是科学家们一直在努力难以确切地理解tau是如何从其正常的功能形式转变为错误折叠的有害形式的。现在,哥伦比亚大学的祖克曼研究所(Columbia University's Zuckerman Institute )和佛罗里达州的梅奥诊所(Mayo Clinic)的研究人员等相关团队合作,已经使用冷冻电镜(Cryo-EM)和质谱(MS)技术对tau进行了前所未有的详细研究。通过分析患者的脑组织,该研究小组发现,对tau蛋白的修饰可能会影响其在人脑细胞中错误折叠的不同方式。这些差异与将要发展的神经退行性疾病的类型以及该疾病在大脑中扩散的速度密切相关。该研究于2020年2月6日在线发表在《Cell》杂志上:论文题目为"Posttranslational Modifications Mediate the Structural Diversity of Tauopathy Strains." 该研究绘制出tau的结构图并破译其分子表面上翻译后修饰(PTM)的作用。

    Tau蛋白病(tauopathy)是一类以tau蛋白的病理性聚集为特征的神经退行性疾病,这类疾病呈现出多样化的临床综合征,在不同病人之间甚至同一个家庭的病人之间的表现都不尽相同。原发性tau蛋白病是以神经元和胶质细胞内tau蛋白聚积为特征,如皮克病(Pick’s disease,PiD)和皮质基底膜退化(corticobasal degeneration,CBD),而阿尔兹海默症(AD)是次级tau蛋白病,是以细胞内tau聚集体与细胞外淀粉样斑块为特征。CBD的神经病理学特征是局灶性皮质萎缩,皮质神经元肿胀(“气球状神经元”),其中含有磷酸化的神经丝;受影响的皮质和皮质下区域含有很多tau免疫反应性神经元过程(“线程”)和多形状神经元内含物。

    研究者通过分别检测CBD与AD两个疾病样本形成聚积体的tau蛋白冰冻电镜结构与蛋白翻译修饰的质谱检测,比较CBD和AD两种疾病状态下的翻译后修饰的tau长丝的结构,发现许多常见的结构元素以及相同的与不同的PTM。两种疾病的tau蛋白β折叠基序(Motif)是高度相似的,但是它们的折叠与自我装配成纤维丝又是极大的不同。甘氨酸和脯氨酸残基采用的环(Loop)和 转角(turn)促进了这种多样性,可以适应β strand的无数片间堆积建筑模块。如图1。

       

                图1:MS检测到CBD和AD中Tau细丝的PTM: tau的四个微管结合重复序列(R1-R4)的序列比对以及R4之后的CBD和AD原纤维核心的序列,图显示了两种疾病中丝状b股的位置。 MS在CBD病例1和AD的tau纤维中检测到PTMs,其结构为在这项工作中由cryo-EM测定的结果显示有乙酰化,泛素化,三甲基化和磷酸化位点,分别标记有蓝色,橙色,红色和绿球。 检测到多个PTM的侧链用两种颜色显示。 K321和K370的乙酰化和K353泛素化。

             

         图2:联合使用Cryo-EM和MS技术,可视化CBD和AD 的Tau单体(singlet)、原型(protofilement)的PTM对应位置

(A)CBD singlet的10个z-slices的平均值原纤维和(C)AD tau原纤维的cryo-EM 3D重建,明显地显示出强大的大密度连接到CBD上的K321,K343,K353和K369单峰图和AD Tau上的K317和K321
原型丝(红色虚线圆圈)。其中许多MS检测到这些位点是泛素化的,并且赖氨酸连接的密度太大是乙酰基较大的掩埋密度靠近CBD中的K290,K294,H362和K370还显示了单重态原纤维(绿色虚线圆圈)。
(B)和(D)中按比例显示的示意图单泛素化或多泛素化的结构作用这些赖氨酸的链可能会在CBD单重态中发挥作用原纤维和AD tau原型丝。泛素周围的括号表明了可能性(多聚)泛素链的结构。
  
                图3:联合使用Cryo-EM和MS技术,可视化CBD和AD 的Tau 双体(doublet)的PTM对应位置
 
     
                   图4:基于PTM之间相互作用如何影响Tau细丝结构的模型
 
       最后,根据检测结果,研究者提出了一个结果与PTM关系模型,tau的泛素化能介导在双体(doublet)CBD纤维丝中的原纤维丝之间与AD的直纤维丝间的界面。
       
       总的来说,研究解析了CBD患者的tau纤维丝结构,揭示了tau纤维丝中存在着多种翻译后修饰且翻译后修饰能够影响tau纤维丝结构的形成,为研究tau病的病理进程和治疗提供了新的视角。
 
原文链接:
Cell, (2020) Posttranslational Modifications Mediate the Structural Diversity of Tauopathy Strains. Volume 180, Issue 4,  Pages 633-644.e12.  https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.01.027
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